Naukowcy z Kalifornii informują o istotnym postępie prac nad terapią choroby Alzheimera. Badacze z Gladstone Institutes w San Francisco odkryli mechanizm uszkodzeń komórek nerwowych związany z obecnością genu apoE4, o którym wiadomo, że jest istotnym czynnikiem ryzyka. Na łamach czasopisma „Nature Medicine” opisują też skuteczną metodę zapobiegania tym uszkodzeniom. U osób, które mają jedną kopię genu apoE4 ryzyko choroby Alzheimera rośnie ponad dwukrotnie, jeśli mają dwie kopie tego genu, aż 12-krotnie. Badania prowadzone na kulturach ludzkich komórek mózgu pokazały, jak można to ryzyko ograniczyć.

Gen ApoE koduje białko, które w ośrodkowym układzie nerwowym pełni istotną rolę, zwiazaną z transportem lipidów. Gen występuje w trzech wersjach, apoE2, apoE3 i apoE4, kodujących trzy delikatnie różniące się formy białka. Najczęściej występuje gen apoE3,  w porównaniu z nim wersja apoE4 istotnie zwiększa ryzyko choroby Alzheimera, wersja apoE2 nieznacznie je zmniejsza.

Choć białko apoE4 różni się od apoE3 tylko jednym aminokwasem w jednym miejscu, to wystarczy, by zmienić zarówno jego strukturę, jak i funkcję. Do tej pory naukowcy nie wiedzieli, co sprawia, że ta właśnie forma białka apoE jest dla komórek nerwowych szkodliwa. Badacze z Gladstone Institutes właśnie to zrozumieli.

Autorzy pracy, opublikowanej w „Nature Medicine” nie ograniczyli się zresztą tylko do opisania szkodliwego działania apoE4, ale wskazali jak można to białko zmodyfikować, by stało się równie nieszkodliwe, jak apoE3. I potwierdzili skuteczność tej metody w badaniach na hodowanych w laboratorium kulturach ludzkich komórek mózgu. Większość badań dotyczących choroby Alzheimera prowadzono do tej pory na myszach, cierpiących na odpowiednik tej choroby. Obserwowane w tym przypadku sukcesy nie przenosiły się jednak na pozytywne wyniki późniejszych badań klinicznych. Badania nad lekami na tę chorobę przyniosły w ciągu ostatnich 10 lat w większości rozczarowania – mówi pierwszy autor pracy, dr Yadong Huang, szef Center for Translational Advancement w Gladstone Institutes. Wiele leków świetnie sprawdzało się na mysim modelu, ale do tej pory zawodziło w testach klinicznych. To pokazało, że mysi model słabo przystaje do rzeczywistej choroby – uważa Huang.

Huang postanowił prowadzić badania na kulturach ludzkich komórek mózgu. Wykorzystał w tym celu tak zwane pluripotencjalne komórki macierzyste, cofnięte w rozwoju od stanu dorosłego i rozwijające się w tkankę nerwową. Badacze stworzyli komórki nerwowe z dorosłych komórek skóry pacjentów cierpiących na chorobę Alzheimera, którzy mieli dwie kopie genu apoE4. Porównano je z komórkami pochodzącymi od osób zdrowych, których DNA zawierało dwa geny apoE3.

Badania wykazały, że w ludzkich komórkach nerwowych białko apoE4 nie było w stanie poprawnie funkcjonować i rozkładało się na fragmenty. Ten proces z kolei prowadził do efektów powszechnie kojarzonych z chorobą Alzheimera, w tym gromadzenia się białek tau i beta amyloidu. Co ciekawe, u myszy obecność apoE4 nie wpływała na produkcję beta amyloidu, co może wskazywać na istotną różnicę mechanizmu choroby.

Różnica efektów działania białka apoE4 na beta amyloid jest wyraźna – dodaje dr Chengzhong Wang. W neuronach myszy nie zauważamy wzmożonego wytwarzania beta amyloidu, co może tłumaczyć, dlaczego wyniki badań skuteczności działania leków na myszach i ludziach się nie potwierdzają. To bardzo ważna wiadomość dla dalszych prac nad tworzeniem leków – mówi dr Wang.

Autorzy pracy nie tylko przekonali się, że białko apoE4 szkodzi, ale sprawdzili, że choroba nie ma związku z ewentualnym brakiem białka apoE3. Jeśli komórki nerwowe nie wytwarzały żadnego białka apoE, działały równie dobrze, jak wtedy, gdy miały apoE3. To jednoznacznie wskazało, że terapia musi polegać na pozbyciu się szkodliwego apoE4. Okazało się, że można to osiągnąć przy pomocy odkrytych wcześniej cząsteczek, tak zwanych „korektorów struktury”, które modyfikują apoE4 i sprawiają, że przestaje szkodzić. Trwają prace nad tym, by dopracować owe „korektory” do tego stopnia, by mogły być poddane testom klinicznym.

 

 

 

Źródło: TwojeZdrowie.rmf24, Phys.org