Jedna z hipotez dotyczących przyczyny choroby Alzheimera mówi o amyloidzie beta, który tworzy w mózgu złogi prowadzące do choroby. Teraz na łamach Science Translational Medicine naukowcy z Merck Research Laboratories informują o obiecujących testach nowego leku zapobiegającego tworzeniu się płytek amyloidowych.

choroba-alzheimera

Wspomniany lek – verubecestat – to inhibitor BACE1. BACE1 (Beta-site Amyloid precursor protein Cleaving Enzyme 1), czyli β-sekretaza, to enzym biorący udział w tworzeniu się beta-amyloidu. Naukowcy od dawna próbowali zablokować BACE1, jednak dotychczas nikomu nie udało się znaleźć odpowiedniej molekuły, która dawałaby nadzieję na opracowanie lekarstwa nie wykazującego poważnych skutków ubocznych.

β-sekretaza odcina od białka ABPP fragment C99 i uwalnia APP beta. Następnie C99 jest rozszczepiany przez γ-sekretazę, co prowadzi do powstania β-amyloidu. Inhibitor BACE1 działa poprzez dołączanie się do enzymu i uniemożliwienie mu odcinania APP. Dotychczasowe badania nad inhibitorami β-sekretazy wykazywały występowanie poważnych skutków ubocznych. U myszy laboratoryjnych pojawiały się problemy z rozwojem centralnego układu nerwowego, dochodziło do patologii siatkówki, występowały objawy neurodegeneracyjne. Innym problemem było opracowanie molekuły na tyle dużej, by mogła dołączyć się do BACE1, a jednocześnie na tyle małej, by przeniknęła barierę krew-mózg. Opracowano wiele potencjalnych leków, ale badania kliniczne zostały wstrzymane, gdyż leki okazały się toksyczne dla wątroby.

Naukowcy z Merck stworzyli molekułę, która – jak się wydaje – radzi sobie ze wszystkimi wymienionymi problemami. Przetestowali lek na zwierzętach i zauważyli, że znacząco redukuje on zarówno poziom β-amyloidu jak i APP beta we krwi oraz płynie mózgowo-rdzeniowym. Nie zaobserwowano żadnego toksycznego wpływu leku na organizm nawet wtedy, gdy lek podawano szczurom przez 6 miesięcy, a małpom przez 9 miesięcy. Jedynym widocznym skutkiem ubocznym była zmniejszona pigmentacja futra u myszy i królików. Nie wystąpiła ona u małp.

Po sukcesie badań na zwierzętach rozpoczęto pierwszą fazę badań na ludziach. Wzięła w niej udział niewielka grupa ochotników, a celem badań była ocena bezpieczeństwa nowego leku, sprawdzenie jak toleruje go organizm oraz opracowanie zaleceń dotyczących dawkowania w kolejnych etapach badań. U zdrowych dorosłych, którzy przez dwa tygodnie brali verubecestat oraz u osób z łagodną do umiarkowanej postaci Alzheimera, które przyjmowały lek przez tydzień, zauważono zmniejszenie ilości β-amyloidu i APP beta w płynie mózgowo-rdzeniowym. To pierwsze naukowe doniesienia o oddziaływaniu inhibitora BACE na człowieka – mówi jeden z czołowych światowych autorytetów w dziedzinie choroby Alzheimera Dennis Selkoe z Uniwersytetu Harvarda. Dobrą wiadomością jest, że badacze nie zauważyli dotychczas żadnych skutków ubocznych, których obawiamy się w związku ze stosowaniem inhibitorów BACE – stwierdził uczony.

Robert Vassar, biolog molekularny, który w 1999 roku odkrył BACE1, mówi, że brak skutków ubocznych może być spowodowany faktem, iż zespół z Merck Laboratories nie doprowadził do całkowitego stłumienia aktywności β-sekretazy. Być może przed skutkami ubocznymi chroni niewielka ilość BACE w mózgu i organizmie, stwierdza Vassar.

Obiecujące wyniki badań pozwoliły na rozpoczęcie kolejnej fazy badań leku na ludziach. Obecnie trwają badania, które mają odpowiedzieć na pytanie o długoterminowy wpływ leku na człowieka. W pierwszych z tych badań bierze udział niemal 2000 osób cierpiących na od łagodnej po umiarkowaną formę Alzheimera. Będą one przyjmowały lek przez 18 miesięcy. W grupie drugiej znalazło się około 1500 osób u których badanie PET wykazało wczesne oznaki Alzheimera w postaci płytek beta-amyloidu w mózgu. Te osoby będą przyjmowały verubecestat przez dwa lata. Podstawowe pytanie brzmi: na ile bezpieczny jest lek przy długotrwałym przyjmowaniu. Niewykluczone przecież, że ludzie będą musieli brać ten lek przez całe życie, a tutaj zbadamy go na przestrzeni co najwyżej 2 lat. Jakie będą skutki przyjmowania, gdy ludzie będą się starzeli? – mówi Vassar.

Wyniki badań poznamy w 2017 i 2019 roku. Ważniejsze są te drugie, gdyż płytki amyloidowe mogą gromadzić się w mózgu już na 20 lat przed wystąpieniem objawów choroby. Jeśli okaże się, że u pacjentów zmniejsza się ilość płytek amyloidowych i nie dochodzi do upośledzenia zdolności poznawczych, będzie to mocnym wsparciem dla hipotezy o wpływie β-amyloidu na rozwój choroby Alzheimera.

Polecane: