Nowe badanie z MIT sugeruje, że dziesiątki mutacji w białku kolca wariantu omikron pomagają mu uniknąć wszystkich czterech klas przeciwciał, które mogą celować w koronawirusa SARS-CoV-2, który powoduje chorobę COVID-19.
Dziesiątki mutacji pomagają białku kolcowemu wirusa omijać przeciwciała skierowane przeciwko SARS-CoV-2. Źródło: CDC; Christine Daniloff, MIT
Obejmuje to przeciwciała wytwarzane przez zaszczepionych lub wcześniej zakażonych ludzi, a także większość opracowanych terapii przeciwciałami monoklonalnymi, powiedział Ram Sasisekharan, profesor inżynierii biologicznej Alfred H. Caspary oraz nauk o zdrowiu i technologii (HST) w MIT.
Korzystając z podejścia obliczeniowego, które pozwoliło im określić, w jaki sposób zmutowane aminokwasy wirusowego białka kolca wpływają na pobliskie aminokwasy, naukowcy byli w stanie uzyskać wielowymiarowy obraz tego, w jaki sposób wirus unika przeciwciał. Według Sasisekharana, tradycyjne podejście polegające na badaniu zmian w sekwencji genetycznej wirusa zmniejsza złożoność trójwymiarowej powierzchni białka kolca i nie opisuje wielowymiarowej złożoności powierzchni białek, z którymi przeciwciała próbują się związać.
„Ważne jest, aby uzyskać bardziej kompleksowy obraz wielu mutacji obserwowanych w omikronie, szczególnie w kontekście białka kolca, biorąc pod uwagę, że białko kolca jest niezbędne dla funkcji wirusa, a wszystkie główne szczepionki są oparte na tym białku” – powiedział. „Istnieje potrzeba stworzenia narzędzi lub sposobów podejść, które mogą szybko określić wpływ mutacji w nowych wariantach wirusa budzących obawy, szczególnie w przypadku SARS-CoV-2.”
Sasisekharan jest głównym autorem badania, które pojawiło się w tym tygodniu w Cell Reports Medicine. Głównym autorem artykułu jest absolwent MIT HST Nathaniel Miller. Współpracownik techniczny Thomas Clark i naukowiec Rahul Raman są również autorami artykułu.
Mimo że omikron jest w stanie do pewnego stopnia uniknąć większości przeciwciał, szczepionki nadal oferują ochronę, powiedział Sasisekharan.
„To, co jest dobre w szczepionkach, to to, że nie tylko generują komórki B, które wytwarzają odpowiedź monoklonalną [przeciwciała], ale także limfocyty T, które zapewniają dodatkowe formy ochrony” – powiedział.
Ucieczka przeciwciał
Po tym, jak wariant omikron pojawił się w listopadzie 2021 roku, Sasisekharan i jego koledzy zaczęli analizować jego trimeryczne białko kolca za pomocą sieciowej metody modelowania obliczeniowego, którą pierwotnie opracowali kilka lat temu, aby zbadać białko kolca hemaglutyniny na wirusach grypy. Ich technika pozwala określić, w jaki sposób mutacje w sekwencji genetycznej są powiązane w przestrzeni trójwymiarowej poprzez sieć interakcji między aminokwasami, które krytycznie wpływają na strukturę i funkcję białka wirusowego.
Podejście naukowców, znane jako analiza sieci interakcji aminokwasów, ocenia, w jaki sposób jeden zmutowany aminokwas może wpływać na pobliskie aminokwasy w zależności od tego, jak „sieciowe” są – miara tego, jak bardzo dany aminokwas oddziałuje z sąsiadami. Daje to bogatsze informacje niż po prostu badanie indywidualnych zmian w jednowymiarowej przestrzeni sekwencji aminokwasów, powiedział Sasisekharan.
„Dzięki podejściu sieciowemu patrzysz na tę pozostałość aminokwasową w kontekście jej sąsiedztwa i środowiska” – powiedział. „Kiedy zaczęliśmy odchodzić od jednowymiarowej przestrzeni sekwencji w kierunku wielowymiarowej przestrzeni sieciowej, stało się oczywiste, że krytyczne informacje o interakcji aminokwasu w jego trójwymiarowym środowisku w strukturze białka są tracone, gdy spojrzysz tylko na jednowymiarową przestrzeń sekwencji.”
Laboratorium Sasisekharana wcześniej wykorzystało tę technikę do określenia, w jaki sposób mutacje w białku hemaglutyniny wirusa ptasiej grypy mogą pomóc w zakażeniu ludzi. W tym badaniu on i jego laboratorium zidentyfikowali mutacje, które mogą zmienić strukturę hemaglutyniny tak, aby mogła wiązać się z receptorami w ludzkich drogach oddechowych.
Kiedy pojawił się omikron, z około trzema tuzinami mutacji na białku kolca, naukowcy postanowili szybko wykorzystać swoją metodę do zbadania zdolności wariantu do unikania ludzkich przeciwciał. Skoncentrowali swoją analizę na domenie wiążącej receptor (RBD), która jest częścią białka kolca atakowanego przez przeciwciała. RBD jest również częścią białka wirusowego, które przyłącza się do ludzkich receptorów ACE2 i pozwala wirusowi wejść do komórek.
Korzystając z podejścia do modelowania sieci, naukowcy zbadali, w jaki sposób każda z mutacji na RBD zmienia kształt białka i wpływa na jego interakcje z czterema klasami ludzkich przeciwciał, które celują w SARS-CoV-2. Przeciwciała klasy 1 i 2 są ukierunkowane na miejsce RBD, które wiąże się z receptorem ACE2, podczas gdy przeciwciała klasy 3 i 4 wiążą się z innymi częściami RBD.
Naukowcy porównali wariant omikronu z oryginalnym wirusem SARS-CoV-2, a także wariantami beta i delta. Warianty beta i delta mają mutacje, które pomagają im uniknąć przeciwciał klasy 1 i 2, ale nie klasy 3 i 4. Z drugiej strony omikron ma mutacje, które wpływają na wiązanie wszystkich czterech klas przeciwciał.
„Dzięki omikronowi można zaobserwować znaczną liczbę miejsc zaburzonych w porównaniu z betą i deltą” – powiedział Sasisekharan. „Od pierwotnego szczepu do szczepu beta, a następnie szczepu delta, istnieje ogólna tendencja do większej zdolności do ucieczki.” Te perturbacje pozwalają wirusowi uniknąć nie tylko przeciwciał generowanych przez szczepienie lub wcześniejsze zakażenie SARS-CoV-2, ale także wielu terapii przeciwciałami monoklonalnymi, które opracowały firmy farmaceutyczne.
Gdy pacjenci zaczęli pojawiać się z infekcjami omikronowymi, naukowcy i firmy farmaceutyczne starały się kierować leczeniem, przewidując, które przeciwciała najprawdopodobniej zachowają swoją skuteczność przeciwko nowemu wariantowi.
Na podstawie jednowymiarowych analiz sekwencji i mutacji jednopunktowych firmy farmaceutyczne uważały, że ich przeciwciała monoklonalne prawdopodobnie wiążą omikron i nie tracą skuteczności. Jednakże, gdy dostępne stały się dane eksperymentalne, stwierdzono, że wariant omikron zasadniczo ucieka z przeciwciał monoklonalnych znanych jako ADG20, AZD8895 i AZD1061, jak przewidywano w analizach sieciowych w tym badaniu, podczas gdy aktywność przeciwciała monoklonalnego S309 została również zmniejszona trzykrotnie.
Ponadto badanie ujawniło, że niektóre mutacje w wariancie omikron zwiększają prawdopodobieństwo, że RBD będzie istniało w konfiguracji, która ułatwia chwytanie receptora ACE2, co może przyczynić się do jego zwiększonej zdolności przenoszenia.
Naukowcy planują wykorzystać narzędzia opisane w tym artykule do analizy przyszłych wariantów, które mogą się pojawić.
Cele szczepionek
Wyniki nowego badania mogą pomóc w identyfikacji regionów RBD, które mogą być ukierunkowane na przyszłe szczepionki i przeciwciała terapeutyczne. Laboratorium Sasisekharan wcześniej opracowało przeciwciało terapeutyczne, które silnie i specyficznie neutralizowało wirusa Zika, celując w wysoce sieciowe białko powierzchniowe wirusa Zika. Sasisekharan ma nadzieję zidentyfikować miejsca RBD, w których mutacje byłyby szkodliwe dla wirusa SARS-CoV-2, utrudniając wirusowi ucieczkę przeciwciał atakujących te regiony.
„Mamy nadzieję, że gdy zrozumiemy ewolucję wirusa, będziemy w stanie skupić się na regionach, w których uważamy, że jakiekolwiek perturbacje spowodowałyby niestabilność wirusa, tak aby były piętami achillesowymi i bardziej skutecznymi miejscami do celowania” – powiedział.
Aby stworzyć bardziej skuteczne leczenie przeciwciałami, Sasisekharan uważa, że może być konieczne opracowanie koktajli przeciwciał, które celują w różne części białka kolca. Te kombinacje prawdopodobnie musiałyby obejmować przeciwciała klasy 3 i 4, które wydają się oferować mniej dróg ucieczki, aby wirus mógł ich uniknąć.
